在西班牙马德里的普拉多博物馆（Museo del Prado），陈列着一幅由十五世纪荷兰画家希罗尼穆斯·博斯（Hieronymus Bosch）创作的《疯狂之石的提取》。油画描绘了一位医生试图从患者脑中取出一块可能导致愚昧的“疯狂的石头”的场景 (图1左)，反映了中世纪人们对脑疾病机理的大胆想象。1930年，德国医生Theodor Fahr在一些脑功能障碍的病人脑组织上真的观察到这种“疯狂的石头” (图1右)，主要成分为磷酸钙沉积。脑钙化（Brain Calcification）是一种较常见的神经退行性病变，60岁以上人群的脑钙化发生率可达20%。其中，原发性基底节脑钙化（Primary Basal Ganglion Calcification, PBGC），又称PFBC或者Fahr病，主要表现为双侧皮层下脑区的钙化，可导致运动、认知和精神等多种脑功能障碍。据测算，全世界有近800万人，中国约130万人受PBGC困扰。
遗传学研究发现，PBGC与编码磷酸根转运体的基因SLC20A2（编码PiT2）或XPR1的缺陷型突变有关。无机磷酸根（inorganic phosphate, Pi）的稳态维持对生命健康至关重要。人体血液中的Pi水平维持在0.8到1.5 mM之间，而脑脊液中Pi均线浓度仅为0.35到0.5 mM。此外，大脑以2%的体重比消耗了人体20%的能量，此中ATP水解产生的Pi在细胞外间隙过度累积会导致炎症和神经毒性。那么，大脑为何要消耗很大的能量维持脑内的低Pi细胞外环境，其分子和细胞机制是什么？
2024年7月16日，中科院脑智卓越中心熊志奇研究员，福建医科大学附属第一医院陈万金主任/教授和临港实验室程学文副研究员合作团队在神经科学期刊Neuron杂志发表了题为Astrocytes modulate brain phosphate homeostasis via polarized distribution of phosphate uptake transporter PiT2 and exporter XPR1的研究论文。该研究发现星形胶质细胞依赖呈极性分布的PiT2和XPR1磷转运体在脑内磷酸根（Pi）稳态中的发挥主导作用，揭示了星胶细胞磷转运功能缺陷引发的脑内Pi稳态失衡是PBGC脑钙化发生的关键病理因素，为开发PBGC临床干预策略提供了新的思路。
2018年6月，该合作研究团队发表于Neuron杂志的论文鉴定了PBGC的首个隐性突变致病基因MYORG。与其它PBGC关联基因不同的是，MYORG特异性表达于星形胶质细胞。鉴于星胶细胞在脑内代谢调控中的作用，随后六年该团队对星胶细胞与脑内Pi稳态的关系展开了深入研究。
首先，结合单细胞测序、原位杂交、Tag敲入小鼠和特异性抗体，发现磷转运体基因Pit2和Xpr1在星形胶质细胞中高表达，而神经元则主要表达Pit1和Xpr1。星形胶质细胞围绕神经元和突触间隙的突起小叶（leaflet）结构中高表达磷转运蛋白PiT2，而包裹血管的终足 (end-feet) 结构则富集分布XPR1，这种极化的分布模式赋予了星胶细胞特殊的磷转运潜能。
其次，通过多种细胞选择性Pit2敲除小鼠模型，发现星胶细胞中特异性敲除编码Pi摄入型转运体的Pit2基因，或者编码Pi转出磷转运体的Xpr1基因，均可导致脑脊液中的Pi浓度显著上升，而其它类型神经细胞中的敲除对脑脊液中Pi浓度影响较小。这些结果支持了星胶细胞通过PiT2和XPR1在维持脑内磷稳态中起主导作用。
再者，建立了基于32P同位素标记的体系，发现星胶细胞的Pi转运能力至少是神经元的2.5倍。而且，在星胶细胞敲除Pit2基因导致其磷摄取能力和磷排出能力均显著降低；脑钙化隐形遗传致病基因产物—MYORG，通过与星形胶质的PiT2相互作用促进后者的细胞膜表达，从而增强其Pi转运能力。
最后，采用可穿透血脑屏障的AAV递送体系，在Pit2基因全身敲除的动物模型上特异性地在星形胶质细胞中回补Pit2表达，发现Pit2全敲小鼠的脑脊液Pi水平明显降低，且脑内的钙化沉积也得到显著改善。这种概念性的AAV疗法(Glial Replacement Acquired Calcification Elimination, GRACE)，有望为脑钙化患者提供一种基于病因修复的新型基因疗法。
问渠那得清如许，为有源头活水来。国内外多项研究已经表明，星形胶质细胞在神经递质、脂肪酸和钾离子等神经活动代谢物的清除和稳态维持中发挥重要作用。本研究进一步拓展了星胶细胞在脑内Pi稳态调节中的框架认识(图2左)。需要强调的是，尽管大脑的高耗能已广为人知，但ATP水解产物Pi如何被处理的问题却长期被忽视了。尽管星胶细胞与众多神经系统疾病有关，但像PBGC与星胶这般直接和重要的病理关系也是少见的。
磷是生命重要的元素之一。人体血液中Pi水平的异常可引发严重疾病。对于慢性肾脏疾病，血磷水平的升高导致血管和瓣膜钙化可造成心血管功能障碍并危及生命终。有科学家发现动物血液中Pi浓度的高低与不同物种的平均寿命呈线性负相关(图2右)。熊志奇教授团队与陈万金教授团队长期合作，致力于神经疾病新致病基因的鉴定与功能研究。该基础科学家与临床专家合作研究的结果揭示了脑内磷酸根稳态失衡与脑钙化之间的关系，为脑衰老和神经退行性病变的代谢机制与干预研发开启了新的方向。
临港实验室程学文博士、福建医大第一医院赵淼博士、临港实验室陈蕾博士、中国科学院脑智卓越中心黄晨伟为论文共同第一作者。熊志奇研究员、陈万金教授、程学文副研究员为共同通迅作者。中国科学院脑智卓越中心蒲慕明研究员、刘静宇研究员、竺淑佳研究员和周嘉伟研究员，北京脑科学与类脑研究中心戈鹉平研究员，上海交大精神卫生中心朱永川教授为该研究提供了大力支持和指导。
原文链接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00455-0