近日，陈万金教授课题组联合北大三院、河南省人民医院神经内科在国际临床神经病学权威期刊Annals of neurology在线发表了题为“Heterozygous Seryl-tRNA synthetase 1 variants cause Charcot-Marie-Tooth disease”的研究论文，确定了一种新的编码氨酰tRNA合成酶（ARSs）——丝氨酸tRNA合成酶1（SerRs）基因为腓骨肌萎缩症（CMT）的致病基因。进一步发现突变导致丝氨酸tRNA合成酶的活性以及导致二聚化异常，影响细胞总蛋白合成速率下降并激活磷酸化eIF2α。

CMT作为一种神经系统罕见病，目前仍有30-40%的CMT患者无法得到基因确诊，缺乏特效药物，主要依靠康复以及神经营养治疗。而作为家族遗传疾病，找不到致病基因也意味着，这些患者的后代也很可能无法避免同样的厄运。由于患者的发病率不高，样本有限，这让致病基因的研究存在一定的困难。在这样的情况下，联合全国各地多中心共同研究，能让研究效率大大提高。

前期，陈万金教授课题组（NCT04010188）与北京大学第三医院（NCT04967716）建立了规范的临床注册登记队列与基因检测流程。通过详细的临床资料分析，发现3个常染色体显性遗传且已知基因阴性的CMT家系中共16个患者具有高度的临床表型一致性。利用家系连锁分析发现这3个CMT家系在1p13.3共享到同一个连锁区间。进一步按照遗传同质模型分析，联合三个家系进行连锁分析发现共同连锁区间为chr1: 108681600-110300504 （combined Zmax LOD = 6.9），并发现位于该区间内的SerRS基因在3个家系中都存在杂合突变，该突变均位于高度保守的氨酰化功能域中，且在各自家系中均符合共分离现象。

图1 CMT家系中SerRS基因杂合突变的鉴定

通过对患者来源的皮肤成纤维细胞以及293T细胞相关实验中发现，虽然SerRS基因的杂合突变不会影响蛋白本身表达，但会降低丝氨酸tRNA合成酶的活性以及导致二聚化异常。

图2 突变SerRS蛋白表达不受影响，但导致二聚化异常

通过嘌呤霉素插入实验发现，突变的SerRS蛋白会导致细胞总蛋白合成速率下降并激活磷酸化eIF2α。

图3 突变SerRS蛋白会导致细胞总蛋白合成速率下降

图4 突变SerRS蛋白导致磷酸化eIF2α水平增加

本文的通信作者为福建医科大学附属第一医院神经内科陈万金教授，北京大学第三医院神经内科樊东升教授为共同通信作者，福建医科大学附属第一医院神经内科助理研究员何瑾、北京大学第三医院神经内科刘小璇主任医师、河南省人民医院神经内科马明明主任医师、福建医科大学博士研究生林晶晶为共同第一作者。中南大学湘雅三医院张如旭教授与澳大利亚悉尼大学Marina Kennerson教授作为本文的学术指导给予了重要帮助。

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26501